柳叶刀研究：儿童神秘肝炎疑与新冠有关

到底是什么导致了全球二十多个国家和地区的三百多例不明原因儿童急性肝炎？

这项发现刊发于国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）。作者为伦敦帝国理工学院免疫学和炎症系教授Petter Brodin和美国加利福尼亚州洛杉矶 Cedars Sinai 医疗中心儿科、传染病和免疫学部的Moshe Arditi，研究表明：可能与新冠病毒导致的超级抗原相关。

在英、欧、美、以色列和日本报告的儿童不明原因严重急性肝炎，其中大多数患儿早期出现胃肠道症状，随后发展为黄疸，在某些情况下还会出现急性肝功能衰竭。令人困惑的是，这些患儿中未发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。

目前的数字可能只是冰山一角，因为许多国家刚开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。

具体来说是新冠病毒在儿童胃肠道中的持续存在可导致病毒蛋白在肠道上皮细胞中反复释放，从而引起免疫激活。这种超抗原介导的免疫细胞激活已被认为是引起儿童多系统炎症综合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）机制。

所谓超级抗原（super antigen，SAg）是一类只需极低浓度（≤10的-9次M）即可激活大量的T细胞克隆、产生极强免疫应答的物质。超抗原与普通抗原相比，不需要常规的细胞内抗原提呈，无MHC限制性。

儿童多系统炎症综合征最早于2020年4月开始被广泛关注。
Brodin和Arditi表示，在此前的儿童多系统炎症综合征中也曾报道过急性肝炎，但未调查其他病毒的合并感染。研究者分析称，最近的不明原因儿童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患儿在肠道中出现了病毒库后又感染了腺病毒。

具体来说，如下图所示：

在感染新冠病毒后，病毒库可能会随着时间的推移导致反复的超级抗原介导的免疫细胞激活，如多系统炎症综合征（MIS-C）。如果存在此类病毒库，并且儿童随后感染了腺病毒（AdV），这种超抗原介导的影响可能会更加明显，并可能导致免疫异常，如最近报告的急性重度肝炎，这就是为什么在这些病例中应该调查这种免疫病理学的证据。研究者报告了小鼠实验中的类似情形：腺病毒感染激发葡萄球菌肠毒素B介导的中毒性休克，导致小鼠肝功能衰竭、死亡。这一结果可以通过腺病毒诱导的1型免疫偏移来解释，在随后的葡萄球菌肠毒素B给药后导致过量的IFN-γ产生和IFN-γ介导的肝细胞凋亡。Brodin表示，根据目前的情况，建议对出现急性肝炎的儿童的粪便进行持续的新冠病毒监测，并调查患儿的T细胞受体偏移和IFN-γ上调，因为这可以提供新冠病毒超抗原的证据以及腺病毒41F敏感宿主的机制。如果发现新冠病毒超级抗原介导的免疫激活的证据，则应考虑对患有严重急性肝炎的儿童进行免疫调节治疗。

英国是此次报告不明原因儿童急性肝炎病例最多的国家。英国卫生安全局（UKHSA）的调查信息显示：所有的患儿都进行了新冠的核酸检测，然而大部分患儿却没做血清学新冠检测。值得注意的是，核酸检测只能确定患儿当时是否感染了新冠，而要看过往是否感染过新冠，则需要靠血清学检测。患儿还接受了腺病毒的全血检测。不过大部分患儿未做肝脏的活检。

报告显示欧洲共有14个国家229名儿童出现急性不明原因肝炎，分别是比利时12例、塞浦路斯2例、丹麦 6例、希腊2例、爱尔兰6例、意大利24例、荷兰6例、挪威5例、波兰1例、塞尔维亚1例、斯洛文尼亚 1例、西班牙26例、瑞典9例和英国131例。75.9%的病例年龄小于5岁。在有相关医疗进展信息的143例中，22例正在重症监护室中，比例达到15.4%。有移植相关信息的98例中有6例接受了肝移植，达到了6.1%。1人已死亡。有151名患儿接受了所有样本的腺病毒检测，其中90例检测呈阳性，占比为59.6%。其中，全血标本阳性率最高，为68.9%。173名患儿接受了新冠病毒核酸检测，20例呈阳性，占比为11.6%。仅有19名患儿做了新冠病毒的血清学检验，其中14 人阳性，比例高达73.7%。在有COVID-19疫苗接种数据的56例病例中，47例（83.9%）未接种疫苗。

Eckerle担忧地表示，让像新冠这样的新病毒在儿童人群中不受控制地传播，尤其是幼儿大部分未接种疫苗，而且人们对于新冠的长期后遗症研究尚未清楚的情况下，这种放任感染是非常危险的想法。